以微生物群為重點(diǎn)的健康和疾病策略

人體內有大量的細菌和其他微生物，它們統稱(chēng)為微生物群或微生物群，它們對我們的健康有重要的功能，包括我們的消化系統和免疫系統。最近的創(chuàng )新帶來(lái)了更好的測序技術(shù)和生物信息學(xué)，導致人類(lèi)微生物組研究尤其是腸道研究的顯著(zhù)增加。

然而，只有少數微生物被確定直接啟動(dòng)腫瘤發(fā)生或扭曲免疫系統以產(chǎn)生腫瘤許可環(huán)境。在過(guò)去的二十年中，對人類(lèi)微生物群及其在個(gè)體內和個(gè)體間的功能的研究揭示了以微生物群為重點(diǎn)的健康和疾病策略。

圖1:胃腸道器官細菌相關(guān)腫瘤發(fā)生機制。a|幽門(mén)螺桿菌通過(guò)HopQ與胃上皮細胞結合，并參與特異性細胞癌胚抗原相關(guān)細胞粘附分子(CEACAM1, CEACAM3, CEACAM5, CEACAM6)。其毒力因子細胞毒素相關(guān)基因A (CagA)由cag- IV型分泌系統(cag-T4SS)產(chǎn)生，可調節Wnt -β-catenin通路，調控細胞增殖和凋亡。在轉運到細胞核后，β-catenin被T細胞因子/淋巴細胞增強因子家族(TCF/LEF)轉錄因子募集，調控大量靶基因的表達. b|Enterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF)及其相關(guān)的金屬蛋白酶毒素Bacteroides fragilis毒素(BFT)破壞腸細胞緊密連接并導致E-cadherin的分裂，觸發(fā)信號級聯(lián)誘導MYC表達和細胞持續增殖。ETBF脂多糖(LPS)還通過(guò)toll樣受體4 (TLR4)信號傳導和JmjC結構域組蛋白去甲基化酶2B (JMJD2B)的表達增加編碼一些干性轉錄因子的基因的表達，如性別決定區Y-Box 2 (SOX2)和Nanog同源盒(Nanog)。c|艱難梭菌毒力因子TcdB激活Wnt - β連環(huán)蛋白信號。其機制尚不是全部清楚(虛線(xiàn)箭頭)。通過(guò)其糖基轉移酶結構域，TcdB還通過(guò)NADPH氧化酶(NOX)復合物的組裝和激活誘導壞死，導致細胞內產(chǎn)生高水平的活性氧(ROS)。d| pks+大腸桿菌產(chǎn)生基因毒素大腸桿菌蛋白，其誘導鏈間交聯(lián)和雙鏈DNA斷裂，從而產(chǎn)生特異性和其自己的突變特征.

圖2 |胰腺和肺部細菌相關(guān)的腫瘤發(fā)生。雖然以前被認為是無(wú)菌的，但最近的研究支持了微生物群在胰腺癌和肺癌中的作用。a|在胰腺導管腺癌(PDAC)中，與健康個(gè)體相比，腫瘤的發(fā)展與口腔生態(tài)失調有關(guān)，牙齦卟啉單胞菌的豐度增加，而鏈球菌的豐度減少。短期生存患者胰腺腫瘤微生物組的組成(富含梭狀芽孢桿菌和擬桿菌)與腫瘤內髓源性抑制細胞(MDSCs)和調節性T細胞(Treg細胞;CD4+ FOXP3+ T細胞)，以及細胞毒性CD8+ T細胞的減少。b|在非小細胞肺癌(NSCLC)中，肺炎衣原體及其屬(普雷沃氏菌、鏈球菌和細絡(luò )菌)等特定菌種的富集可導致磷酸肌肽3激酶(PI3K) -磷酸肌肽依賴(lài)蛋白激酶1 (PDPK1;也稱(chēng)為PDK1) -AKT信號。肺微生物群配體可以提高骨髓細胞的白細胞介素-1β (IL-1β)和IL-23水平，激活和擴增肺常駐T輔助17細胞(TH17細胞)和γδ T細胞，從而驅動(dòng)炎癥并進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長(cháng)。

圖3 |乳腺癌和前列腺癌的微生物群腫瘤相關(guān)特征。性激素(雄激素、雌激素和孕激素)是膽固醇的衍生物，由生殖腺和腎上腺皮質(zhì)通過(guò)一系列酶促反應合成。性激素的代謝會(huì )受到腸道菌群的影響。a|在乳腺癌臨床前模型中，核梭桿菌可以定植腫瘤，增強腫瘤發(fā)生并減少T細胞浸潤。短鏈脂肪酸(SCFAs)和石膽酸(LCA)是微生物來(lái)源的腸道代謝物，在組織樣本中下調。baiH是一種細菌基因，它編碼從原膽汁酸如鵝去氧膽酸(CA)中產(chǎn)生LCA的關(guān)鍵酶。LCA通過(guò)TGR5誘導乳腺癌細胞氧化磷酸化(OXPHOS)，抑制上皮細胞向間充質(zhì)細胞(EMT)轉化，增強抗腫瘤免疫。b|在前列腺癌中，臨床前模型和接受雄激素剝奪治療(ADT)后復發(fā)的去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中都富含Ruminococcus spp。Ruminococcus spp 從孕烯醇酮合成脫氫表雄酮(DHEA)，導致血液中睪酮水平升高。在前列腺癌小鼠模型中，給予瘤狀球菌可促進(jìn)腫瘤生長(cháng)。不同的腸道微生物群成員，如嗜粘液Akkermansia muciniphila，在前列腺癌患者中豐度較低，但在A(yíng)DT上富集，并可能通過(guò)促進(jìn)免疫細胞浸潤腫瘤來(lái)促進(jìn)ADT的抗腫瘤作用。

微生物群在腫瘤發(fā)生中的作用在過(guò)去二十年中引起了相當大的關(guān)注，但該領(lǐng)域仍然充滿(mǎn)了相關(guān)的觀(guān)察和關(guān)聯(lián)，其數量遠遠超過(guò)該領(lǐng)域的機制研究。臨床前模型更忠實(shí)地概括了人類(lèi)癌癥遺傳學(xué)和人類(lèi)微生物組，現在有了人源化非生物小鼠模型的進(jìn)展。然而，在這些研究中，人類(lèi)飲食和環(huán)境暴露仍然是未被充分探索的變量。不僅研究模型面臨挑戰，而且微生物組研究患者材料的收集也面臨挑戰，特別是對于微生物量低的腫瘤。收集外科腫瘤標本并保存它們所需的時(shí)間可能導致特定細菌的損失，例如專(zhuān)性厭氧菌在氧氣存在下死亡。此外，當組織被冷凍或包埋在石蠟中時(shí)，它可能會(huì )被環(huán)境、非腫瘤特異性微生物污染。這一點(diǎn)，以及錯誤識別微生物讀數和夸大微生物讀數，都是微生物組科學(xué)家面臨的重大問(wèn)題。開(kāi)發(fā)方法來(lái)解決這些問(wèn)題，從樣品中分類(lèi)真實(shí)與虛假的微生物信號仍然是該領(lǐng)域的一個(gè)挑戰。

然而，該領(lǐng)域仍有許多有待發(fā)現的地方。隨著(zhù)微生物實(shí)體和微生物衍生小分子檢測方法的改進(jìn)，微生物組科學(xué)在癌癥的預防、檢測、診斷和治療方面具有巨大的潛力。