精神分裂癥新見(jiàn)解：3q29缺失基因與線(xiàn)粒體功能受損有關(guān)

染色體異常致3q29微缺失綜合征是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，它是由于染色體3q29區域微缺失所致。這種疾病的主要特征是智力發(fā)育遲緩、語(yǔ)言發(fā)育障礙、面部異常、行為問(wèn)題和神經(jīng)發(fā)育異常，其發(fā)病率大約為1/30,000。

羅格斯大學(xué)(Rutgers)和埃默里大學(xué)(Emory University)的研究人員通過(guò)研究3q29缺失綜合征(3q29 deletion syndrome)獲得了關(guān)于精神分裂癥(SCZ)如何發(fā)展的新見(jiàn)解，3q29缺失綜合征是目前已知的最厲害的精神分裂癥遺傳風(fēng)險因素。研究小組分析了3q29缺失基因在小鼠模型和人腦類(lèi)器官中的重疊模式。他們的研究結果表明，這兩個(gè)系統都表現出線(xiàn)粒體功能受損，這可能導致大腦能量不足，并導致精神癥狀和紊亂。

細胞生物學(xué)副教授珍妮弗·穆勒博士說(shuō):“我們的數據有力地支持了線(xiàn)粒體失調是精神分裂癥發(fā)展的一個(gè)因素的假設。"她是該團隊研究的資深作者之一，該研究發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》上?！熬€(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)元成熟之間的相互作用是一個(gè)需要進(jìn)一步詳細和嚴格研究的重要領(lǐng)域。"Mulle和他的同事在一篇題為“Cross-species analysis identifies mitochondrial dysregulation as a functional consequence of the schizophrenia-associated 3q29 deletion"的論文中報告了他們的發(fā)現，他們得出結論，“這些數據強烈暗示線(xiàn)粒體是受3q29Del影響的細胞器……這些發(fā)現應該激發(fā)進(jìn)一步的工作來(lái)確定這些3q29Del后遺癥的機制及其與各種臨床表型的相關(guān)性。"

作者表示，大約每3萬(wàn)人中就有一人天生攜帶3q29缺失(3q29Del)?？截悢底儺?CNV)包含22個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因，位于3號染色體的一端。除了增加患精神分裂癥的風(fēng)險外，3q29缺失還可能導致智力殘疾、自閉癥譜系障礙和先天性心臟缺陷。3q29缺失對精神分裂癥風(fēng)險的影響比任何已知的基因變異都要大，但缺失中單個(gè)基因的作用仍在研究中。作者進(jìn)一步解釋說(shuō):“染色體3q29 (3q29Del)上的1.6兆堿基缺失是鑒定出的精神分裂癥的最厲害遺傳風(fēng)險因素……這組基因的半合子缺失與SCZ風(fēng)險增加至少40倍相關(guān);這種缺失也增加了其他神經(jīng)發(fā)育和精神疾病的風(fēng)險，包括智力殘疾、自閉癥譜系障礙和注意力缺陷/多動(dòng)障礙。"

Mulle是羅格斯大學(xué)高級生物技術(shù)和醫學(xué)中心的成員，他和同事們在2010年第一次發(fā)現3q29缺失是精神分裂癥的一個(gè)風(fēng)險因素。在他們最新報道的研究中，研究小組在早期發(fā)育階段的人類(lèi)類(lèi)器官和小鼠模型中進(jìn)行了單細胞mRNA測序(scRNA-seq)，以確定轉錄組的變化。研究人員指出:“我們對發(fā)育早期(2個(gè)月)和晚期(12個(gè)月)的等基因人類(lèi)皮質(zhì)類(lèi)器官以及圍產(chǎn)期(出生后第7天)的小鼠同皮質(zhì)進(jìn)行了單細胞mRNA測序(scRNA-seq)。"“我們設計了一種策略，系統地識別全球和特定神經(jīng)細胞類(lèi)型中的轉錄組效應，以識別用于功能分析的分子表型。"

系統通路分析表明，3q29遺傳變異與線(xiàn)粒體功能和能量代謝失調有關(guān)。他們指出:“……測試揭示了線(xiàn)粒體蛋白表達和細胞水平功能的變化，這在多種細胞類(lèi)型(包括研究參與者衍生的細胞系)中一致觀(guān)察到。"

各種與精神分裂癥相關(guān)的染色體缺失損害線(xiàn)粒體的發(fā)現與該領(lǐng)域的預期背道而馳，該領(lǐng)域認為這種突變應該改變連接神經(jīng)元的突觸中的蛋白質(zhì)。然而，線(xiàn)粒體對于能量的突觸的功能至關(guān)重要，所以這些模型可能并不沖突。

這些發(fā)現也與精神分裂癥的另一個(gè)遺傳風(fēng)險因素——22q11缺失綜合征(或稱(chēng)DiGeorge綜合征)的研究相一致，后者也被發(fā)現與線(xiàn)粒體功能紊亂有關(guān)。研究小組指出:“線(xiàn)粒體先前與神經(jīng)發(fā)育性CNV疾病和特發(fā)性精神分裂癥的病理生理學(xué)有關(guān)。"“一種可能與人類(lèi)攜帶者3q29Del表型最相似的CNV疾病22q11.2Del含有至少8個(gè)編碼線(xiàn)粒體連接蛋白的基因，其中一些也在突觸上富集。"

同樣令人驚訝的是，3q29細胞的線(xiàn)粒體功能低下，因為缺失的22個(gè)基因中只有一個(gè)似乎編碼了線(xiàn)粒體中的蛋白質(zhì)。研究人員承認:“與22q11.2不同，它編碼了線(xiàn)粒體內的幾種蛋白質(zhì)，與3q29基因的機制聯(lián)系尚不清楚。"然而，他們認為，該基因或間隔內的其他基因可能會(huì )調節線(xiàn)粒體蛋白質(zhì)的產(chǎn)生或輸入。

“對于與精神分裂癥相關(guān)的遺傳變異，我們想要了解細胞水平上的主要病理，"埃默里大學(xué)醫學(xué)院細胞生物學(xué)助理教授、該研究的共同主要作者瑞安·珀塞爾博士說(shuō)?！斑@給了我們一個(gè)立足點(diǎn)，可能有助于突破精神分裂癥的多基因復雜性，更好地理解神經(jīng)生物學(xué)。"

線(xiàn)粒體存在于每個(gè)細胞中，從糖或脂肪中產(chǎn)生能量。有時(shí)這個(gè)過(guò)程是有氧的(從吸入的空氣中獲得額外的氧氣)，有時(shí)是厭氧的(沒(méi)有氧氣)。

由于線(xiàn)粒體功能的改變，3q29細胞缺乏代謝靈活性，這意味著(zhù)它們的線(xiàn)粒體難以適應能量來(lái)源的變化。這可能會(huì )干擾神經(jīng)元的發(fā)育，因為成熟的神經(jīng)元在分化時(shí)需要轉向依賴(lài)有氧能量的產(chǎn)生?！巴ㄟ^(guò)對小鼠大腦中氧化磷酸化蛋白復合物表達的分析和對工程細胞系中線(xiàn)粒體功能的分析，分子特征得到了支持，這些特征揭示了代謝靈活性的缺乏和3q29基因PAK2的貢獻。"

新發(fā)布的研究結果可能說(shuō)明3q29缺失如何影響整個(gè)身體，而不僅僅是大腦。對線(xiàn)粒體的影響可以在腎細胞和腦細胞中看到?；加?q29缺失綜合征的個(gè)體也傾向于體型較小，可能是因為脂肪代謝改變?！白罱K，我們想要了解像這樣的細胞變化與特定的臨床結果有關(guān)，這可能有助于設計更有效的治療策略，"Purcell說(shuō)。

作者進(jìn)一步得出結論:“在線(xiàn)粒體表型與其他風(fēng)險等位基因(如22q11.2缺失)相關(guān)的新報道的背景下，這些結果表明線(xiàn)粒體可能是離散神經(jīng)發(fā)育變異下游的趨同生物學(xué)位點(diǎn)。"