疾病相關(guān)突變

鐮狀細胞性貧血是一種遺傳性疾病，其特征是紅細胞畸形且向全身輸送氧氣的能力降低。

血紅蛋白是紅細胞中的蛋白質(zhì)，負責將氧氣輸送到我們的全身。正常情況下，血紅蛋白以四聚體形式存在；四種血紅蛋白相互作用以執行其攜氧功能（圖 3）。在鐮狀細胞性貧血中，血紅蛋白的突變導致其與其他血紅蛋白四聚體聚集在一起（Nishio et al., 1983）。

事實(shí)上，這些聚集物生長(cháng)得太久，以至于擾亂了細胞膜，從而導致紅細胞的鐮狀細胞形狀變形。鐮狀細胞具有粘性，會(huì )減慢血液流動(dòng)，并且很容易破裂并死亡。這種突變還降低了血紅蛋白在分子水平上結合和運輸氧氣的能力。

血流量減少、活紅細胞數量減少以及血紅蛋白攜帶氧氣的能力降低，導致鐮狀細胞性貧血的貧血癥狀。

圖 .野生型血紅蛋白形成四聚體（左和中）。突變導致血紅蛋白四聚體聚集，導致鐮狀細胞性貧血。

其他引起疾病的蛋白質(zhì)突變包括以下例子。肌營(yíng)養不良蛋白、亨廷頓蛋白、β淀粉樣蛋白和朊病毒蛋白的突變分別導致這些蛋白質(zhì)在杜氏肌營(yíng)養不良癥、亨廷頓病、阿爾茨海默病和瘋牛病中聚集。CFTR 突變使該蛋白的功能失活，導致囊性纖維化。BCR 和 ABL 蛋白異常融合成單一蛋白 BCR-ABL，使該蛋白過(guò)度激活，導致慢性粒細胞白血病。雄激素受體的突變導致其過(guò)度表達并導致前列腺癌。相反，破壞 BRCA2 穩定性的突變會(huì )導致乳腺癌。

遺傳學(xué)研究經(jīng)常指出哪些基因和蛋白質(zhì)在特定疾病中發(fā)生了突變。然而，正如這些例子所表明的，疾病可能是由關(guān)鍵蛋白質(zhì)的許多問(wèn)題引起的——過(guò)度表達或表達不足、蛋白質(zhì)功能過(guò)度激活或失活，或者異常聚集。

這就是為什么純化突變體形式并將其與野生型蛋白質(zhì)進(jìn)行比較可以幫助揭示突變如何影響蛋白質(zhì)，以及可以采取哪些措施來(lái)修復有害影響。