Science：消除某些染色體可以防止細胞形成腫瘤

         某些動(dòng)植物個(gè)體除了正常染色體粗外，常合有一些額外染色體，目前科學(xué)家對這些染色體在人體內生命健康里扮演的角色并沒(méi)有研究的十分透徹，比如它們在癌癥中扮演什么角色，是導致癌癥還是由癌癥引起的。

近日，一項來(lái)自耶魯大學(xué)的研究表明，有額外染色體的癌細胞依賴(lài)這些染色體來(lái)生長(cháng)腫瘤，消除這些染色體可以防止細胞形成腫瘤。研究人員說(shuō)，這些發(fā)現表明，選擇性地靶向額外的染色體可能為治療癌癥提供了一條新的途徑。

人類(lèi)細胞通常有23對染色體，額外的染色體被稱(chēng)為非整倍體?！袄?，如果你觀(guān)察正常的皮膚或正常的肺組織，99.9%的細胞會(huì )有正確數量的染色體，"耶魯大學(xué)醫學(xué)院外科助理教授、該研究通訊作者Jason Sheltzer說(shuō)?！暗?00多年前我們就知道，幾乎所有的癌癥都是非整倍體的。很長(cháng)一段時(shí)間，我們可以觀(guān)察到非整倍性，但不能操縱它。我們只是沒(méi)有合適的工具。"

耶魯大學(xué)的一項新研究顯示，有額外染色體的癌細胞依賴(lài)于這些染色體來(lái)生長(cháng)腫瘤，消除它們可以防止細胞形成腫瘤。研究人員說(shuō)，這些發(fā)現表明，選擇性地靶向額外的染色體可能為治療癌癥提供了一條新的途徑這項研究發(fā)表在7月6日的《Science》雜志上。

但在這項研究中，我們使用基因工程技術(shù)CRISPR開(kāi)發(fā)了一種新的方法來(lái)消除癌細胞中的整個(gè)染色體，這是一項重要的技術(shù)進(jìn)步。能夠以這種方式操縱非整倍體染色體將使我們更好地了解它們的功能。"

這項研究由前實(shí)驗室成員、現為醫學(xué)博士的Vishruth Girish共同領(lǐng)導。約翰霍普金斯醫學(xué)院的學(xué)生，以及Asad Lakhani，現在是冷泉港實(shí)驗室的博士后研究員。

使用他們新開(kāi)發(fā)的方法——他們將其稱(chēng)為使用CRISPR靶向或ReDACT在非整倍體細胞中恢復二體——研究人員針對黑色素瘤、胃癌和卵巢細胞系的非整倍體。具體來(lái)說(shuō)，他們移除了1號染色體長(cháng)的部分(也被稱(chēng)為“q臂")的第三個(gè)異常副本，該副本存在于幾種類(lèi)型的癌癥中，與疾病進(jìn)展有關(guān)，并發(fā)生在癌癥發(fā)展的早期。

“當我們從這些癌細胞的基因組中消除非整倍體時(shí)，它損害了這些細胞的惡性潛能，使它們失去了形成腫瘤的能力，"Sheltzer說(shuō)。

基于這一發(fā)現，研究人員提出癌細胞可能有一種“非整倍體成癮"——這個(gè)名字引用了早期的一項研究，該研究發(fā)現，消除致癌基因會(huì )使細胞轉變?yōu)榘┘毎?，從而破壞癌癥的腫瘤形成能力。這一發(fā)現導致了一種稱(chēng)為“癌基因成癮"的癌癥生長(cháng)模型。

當研究1q染色體的額外拷貝如何促進(jìn)癌癥時(shí)，研究人員發(fā)現，當多個(gè)基因被過(guò)度代表時(shí)，它們會(huì )刺激癌細胞的生長(cháng)——因為它們被編碼在三條染色體上，而不是典型的兩條染色體上。

這種特定基因的過(guò)度表達也向研究人員指出了一種可能被利用來(lái)靶向非整倍體癌癥的脆弱性。

先前的研究表明，激活某些藥物需要1號染色體上編碼的基因UCK2。在這項新的研究中，Sheltzer和他的同事發(fā)現，由于UCK2的過(guò)度表達，1號染色體多拷貝的細胞比只有兩個(gè)拷貝的細胞對這些藥物更敏感。

此外，他們觀(guān)察到，這種敏感性意味著(zhù)藥物可以改變細胞進(jìn)化的方向，使其遠離非整倍體，從而使細胞群體具有正常的染色體數量，從而減少癌變的可能性。當研究人員將20%的非整倍體細胞和80%的正常細胞混合在一起時(shí)，非整倍體細胞占了上風(fēng):9天后，它們占了混合物的75%。但是，當研究人員將20%的非整倍體混合物暴露在一種依賴(lài)uck2的藥物中時(shí)，9天后，非整倍體細胞僅占混合物的4%。

“這告訴我們，非整倍體可以潛在地作為癌癥的治療靶點(diǎn)，"Sheltzer說(shuō)?！皫缀跛械陌┌Y都是非整倍體，所以如果你有一些選擇性地靶向這些非整倍體細胞的方法，從理論上講，這可能是一種靶向癌癥的好方法，同時(shí)對正常、非癌組織的影響最小。"

在將這種方法用于臨床試驗之前，還需要進(jìn)行更多的研究。但Sheltzer的目標是將這項工作轉移到動(dòng)物模型中，評估其他藥物和其他非整倍體，并與制藥公司合作進(jìn)行臨床試驗。

“我們對臨床轉化非常感興趣，"Sheltzer說(shuō)?！八晕覀冋诳紤]如何將我們的發(fā)現擴展到治療方向。"