HER2：化療和雙抗體療法導致生存結果顯著(zhù)改善

病理學(xué)、分子生物學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)的創(chuàng )新已經(jīng)使HER2陽(yáng)性乳腺癌(BC)這一具有侵襲性的亞型成為一種具有令人印象深刻的結果的亞型。HER2的擴增或過(guò)表達與BC中極低的存活率相關(guān)的發(fā)現最終導致了針對HER2的單克隆抗體(mAb)曲妥珠單抗的開(kāi)發(fā)。

到目前為止，三陰性和HER2過(guò)表達疾病被廣泛認為是非常具有侵襲性的BC組織學(xué)，預后不良。晚期BC被認為是不可治愈的，治療純粹是姑息性的。然而，新的和新穎的治療策略已經(jīng)導致生存結果的顯著(zhù)改善。目前，HER2的存活率超過(guò)90%+用化療和雙抗體療法治療早期乳腺癌(EBC)。超過(guò)一半的轉移性HER2患者被重新診斷，這進(jìn)一步證明了大多數患有早期疾病的患者被治愈。

圖1  HER2作為乳腺癌生物標志物和治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

HER2靶向耐藥的機制

對抗HER2治療的耐藥性可能通過(guò)多種機制產(chǎn)生，其中一些機制似乎是不同藥物共有的。曲妥珠單抗治療失敗的一個(gè)常見(jiàn)原因是對HER受體家族的不完整抑制，這可以通過(guò)雙重HER2靶向治療或具有有效載荷的ADC來(lái)克服，即使HER2表達較低也具有活性。

圖2描述了HER2靶向耐藥的選擇機制。a導致下游信號通路激活的HER受體家族的突變和/或改變。(1)突變HER2導致P13K-AKT和RAS-MAPK通路激活。(2)同現突變HER2和HER3導致PI3K-AKT通路激活。b過(guò)表達p95的細胞中HER2胞外結構域的缺失HER2受體。由于粘蛋白4 (MUC4)和CD44聚合透明質(zhì)酸復合物的過(guò)度表達，掩蓋了HER2上的曲妥珠單抗結合位點(diǎn)。p95HER2過(guò)度表達。(4) MUC4過(guò)度表達和CD44聚合透明質(zhì)酸復合物。c代償途徑的激活。(HER2突變促進(jìn)MEK-ERK信號傳導，激活CDK2激酶。(6)PIK3CA突變導致P13K–AKT通路激活。(7)細胞周期蛋白D1基因過(guò)度表達導致對抗HER2治療的抗性。d腫瘤中HER2受體的異源表達導致對HER2靶向治療的敏感性降低，這些治療依賴(lài)于HER2的過(guò)表達。

其他潛在的耐藥機制

最近已經(jīng)闡明了抗HER2治療抗性的幾種其他機制。一項模擬HER2耐藥性的研究+pik 3c a-突變體BC使用兩種患者來(lái)源的異種移植物，一種對紫杉醇和T-DM1有抗性，另一種對T-DM1和pertuzumab不敏感，證明肺泡上皮細胞和成纖維網(wǎng)狀細胞以及淋巴管內皮透明質(zhì)酸受體1陽(yáng)性(Lyve1+)巨噬細胞可能是治療抗性的假定驅動(dòng)因素。這些有趣的發(fā)現需要進(jìn)一步的研究來(lái)比較抗HER2治療試驗的轉錄組和外顯子組數據。

在一項研究中，發(fā)現三種新標記RAC1、CDK12和VTCN1與對拉帕替尼、奈拉替尼和圖卡替尼的反應相關(guān)，該研究使用115-癌細胞系組來(lái)比較TKI抗增殖作用，以鑒定TKI反應的新標記和/或抗性標記.

HER2陽(yáng)性BC的新療法

癌癥不斷變化的面貌及其逃避現有療法的能力強調了基于現有和/或新平臺持續開(kāi)發(fā)治療方法以及發(fā)現耐藥腫瘤中新的弱點(diǎn)的需要。已經(jīng)研究了靶向選擇性HER2結構域或其他HER家族成員的抗體，目的是實(shí)現更完整的HER2阻斷并抑制對下游信號通路的影響。攜帶不同有效載荷以避免對現有療法的交叉耐藥性的新型ADC或抵消脫靶毒性的新型接頭也在積極開(kāi)發(fā)中。

HER2–her 3二聚化的破壞對于her 2驅動(dòng)的信號傳導是重要的，并且被pertuzumab有效地靶向。

ADC已經(jīng)成功地將細胞毒素和HER2抗體的抗腫瘤特性結合到一個(gè)單一的藥理學(xué)實(shí)體中，該實(shí)體具有比其各部分的總和更大的功效

鑒于T-DM1和T-DXd的成功，現在有十幾種HER2靶向ADC正在臨床開(kāi)發(fā)中，目的是提高治療指數和療效。這些ADC在細胞毒性有效載荷、DAR、接頭或靶向HER2表位方面不同于已批準的藥物。

多項評估地西他單抗韋多汀的臨床試驗正在實(shí)體瘤中進(jìn)行，包括MBC和胃癌。迪西他單抗vedotin已經(jīng)獲得中國監管機構批準用于治療HER2陽(yáng)性胃癌和尿路上皮癌。

DZD1516被設計為口服、可逆和選擇性HER2激酶，具有完整的血腦屏障通透性。它證明了異種移植小鼠模型中的腫瘤退化，包括皮下、腦轉移和軟腦膜轉移模型。

抗體生物學(xué)和工程學(xué)的進(jìn)步已經(jīng)導致了雙特異性抗體的發(fā)展，所述雙特異性抗體包含針對兩種獨立抗原的兩個(gè)結合位點(diǎn)，或者相反，可以靶向同一抗原上的兩個(gè)獨立表位

利用免疫系統

圖3 針對HER2陽(yáng)性MBC的免疫策略

a， 免疫刺激抗體偶聯(lián)物(ISAC)。(1) ISAC結合同源腫瘤相關(guān)抗原(TAA)。(2)髓樣抗原呈遞細胞(APC)對腫瘤細胞的Fc受體依賴(lài)性吞噬作用。(3) Toll樣受體(TLR)介導的骨髓細胞的活化導致趨化因子和/或細胞因子分泌和增強的抗原呈遞。(4)通過(guò)骨髓細胞上的主要組織相容性復合體(MHC)-腫瘤肽的表達和活化T細胞的擴增來(lái)引發(fā)T細胞。(5)趨化因子吸引免疫效應細胞。髓樣APC吞噬作用增強?；罨腡細胞遷移至腫瘤并殺死腫瘤細胞。b，嵌合抗原受體–巨噬細胞(CAR-M)。(1)CAR-M靶向表達抗原的腫瘤細胞導致其活化。(2)CAR-M對腫瘤細胞的吞噬作用。(3) CAR-M激活腫瘤微環(huán)境(TME)并引發(fā)T細胞。(4)致敏的T細胞誘導抗腫瘤免疫反應。c輻射加檢查點(diǎn)抑制劑。(1)暴露于輻射導致腫瘤細胞釋放趨化因子。(2)由趨化因子吸引的表達CXC趨化因子受體6型(CXCR6)的T細胞向腫瘤的遷移。(3)加入抗CTLA4抗體有助于中和CTLA4介導的T細胞活化抑制?；罨腡細胞導致腫瘤細胞溶解。d，(1) HER2工程化的毒素體(ETB)結合HER2受體，隨后是(2)強制內化，(3)細胞內自我路由和(4)核糖體失活。

BC中免疫治療的低活性歸因于化療后的免疫抑制TME，可能是由于轉移性腫瘤上MHC類(lèi)分子的丟失導致靶向BC特異性抗原的T細胞庫克隆的恢復減少或延遲。新的雙特異性抗體(BsAb)形式可以通過(guò)同時(shí)結合腫瘤特異性抗原和免疫細胞導致腫瘤細胞死亡來(lái)克服這一障礙。

圖4 HER2 2–CD3雙特異性抗體的結構和作用機制。

a|HER2–CD3雙特異性抗體的結構，采用“孔中結"技術(shù)。b|HER2–CD3雙特異性抗體的作用機制。步驟1:HER2–CD3雙特異性抗體與腫瘤細胞上的her 2和T細胞上的CD3的結合。步驟2:T細胞的活化導致細胞因子(TNF和干擾素-γ (IFNγ))的釋放。步驟3:腫瘤細胞溶解。

盡管癌癥疫苗本身具有良好的耐受性，并在選定的患者中誘導免疫原性和長(cháng)期存活，但尚未在隨機II期或III期試驗中證明其有效性。