進(jìn)一步探索IHH作為治療慢性腎臟疾病(CKD)的潛在靶點(diǎn)

慢性腎臟病(CKD）定義：各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙（腎臟損害病史大于3個(gè)月），包括腎GFR正常和不正常的病理?yè)p傷、血液或尿液成分異常，及影像學(xué)檢查異常，或不明原因GFR下降（<60ml/min·1.73m2）超過(guò)3個(gè)月，即為CKD。

引起慢性腎臟病的疾病包括各種原發(fā)的、繼發(fā)的腎小球腎炎、腎小管損傷和腎血管的病變等。根據GFR可以將慢性腎臟病分為5期，早期發(fā)現和早期干預可以顯著(zhù)的降低CKD患者的并發(fā)癥，明顯的提高生存率，對于CKD的治療，包括原發(fā)病的治療，各種危險因素的處理以及延緩慢性腎功能不全的進(jìn)展，當CKD患者進(jìn)展至5期時(shí)，應及時(shí)進(jìn)行腎臟替代治療。

根據最近的研究，對一種與腎臟和心臟損傷有關(guān)的蛋白質(zhì)的新認識可能為慢性腎臟疾病的新治療策略鋪平道路。

科學(xué)家們通過(guò)對老鼠進(jìn)行的一項研究發(fā)現，一種名為Indian Hedgehog(IHH)的蛋白質(zhì)會(huì )導致腎臟和心臟出現疤痕。這種蛋白質(zhì)是由腎臟中老化或受損的特定細胞產(chǎn)生和釋放的。專(zhuān)家說(shuō)，需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索IHH作為治療慢性腎臟疾病(CKD)的潛在靶點(diǎn)——這種疾病影響著(zhù)世界上10%的人口。

CKD用于涵蓋任何形式的腎臟疾病，持續超過(guò)幾個(gè)月。它可以影響任何年齡的人，但老年人更有可能經(jīng)歷某種程度的慢性腎病。雖然CKD主要引起腎臟損害，但它也是加速心血管疾病和過(guò)早死亡的主要危險因素。

進(jìn)行性纖維化-腎臟瘢痕-是所有CKD的共同特征，但這種聯(lián)系的機制尚不都清楚。來(lái)自愛(ài)丁堡大學(xué)的一個(gè)研究小組發(fā)現了一種上皮細胞亞群——構成身體組織的細胞——它們產(chǎn)生IHH，并且只存在于年老或受傷的小鼠腎臟中。

他們發(fā)現，這些細胞在被TNF蛋白激活后產(chǎn)生IHH, TNF蛋白是一種很多人認可的炎癥驅動(dòng)因子。當阻斷小鼠腎瘢痕模型中TNF或IHH的作用時(shí)，研究小組發(fā)現腎臟中瘢痕的產(chǎn)生減少，腎功能也得到了更好的保存。增加的心臟疤痕也恢復到正常水平。

在人類(lèi)中，研究小組發(fā)現CKD患者的循環(huán)IHH水平顯著(zhù)升高。心血管疾病患者的IHH水平也高于沒(méi)有心臟問(wèn)題的患者。

這一發(fā)現為阻斷TNF/IHH信號通路可以改善腎臟和心臟纖維化問(wèn)題提供了希望——腎臟和心臟纖維化是CKD患者發(fā)病和死亡的主要原因。

愛(ài)丁堡大學(xué)MRC高級臨床研究員、該研究的通訊作者David Ferenbach博士說(shuō):“對更好的治療方法的需求尚未得到滿(mǎn)足，以阻止影響許多CKD患者的進(jìn)行性腎瘢痕和心血管問(wèn)題。我對這項工作的潛力感到興奮，并且對IHH作為多器官纖維化的主要驅動(dòng)因素的作用獲得了新的見(jiàn)解，我們希望這可以成為為患者提供更好治療的第一步。"

Indian Hedgehog release from TNF-activated renal epithelia drives local and remote organ fibrosis" by Eoin D. O’Sullivan, Katie J. Mylonas, Cuiyan Xin, David P. Baird, Cyril Carvalho, Marie-Helena Docherty, Ross Campbell, Kylie P. Matchett, Scott H. Waddell, Alexander D. Walker, Kevin M. Gallagher, Siyang Jia, Steve Leung, Alexander Laird, Julia Wilflingseder, Michaela Willi, Maximilian Reck, Sarah Finnie, Angela Pisco, Sabrina Gordon-Keylock, Alexander Medvinsky, Luke Boulter, Neil C. Henderson, Kristina Kirschner, Tamir Chandra, Bryan R. Conway, Jeremy Hughes, Laura Denby, Joseph V. Bonventre and David A. Ferenbach, 31 May 2023, Science Translational Medicine.