解密新蛋白：與基因沉默有關(guān)，一種新的生物技術(shù)工具

科學(xué)家們已經(jīng)揭開(kāi)了一種蛋白質(zhì)的逐步激活過(guò)程，這種蛋白質(zhì)在生命的所有領(lǐng)域都有著(zhù)深刻的進(jìn)化歷史，為利用其功能作為生物技術(shù)工具打開(kāi)了大門(mén)。

這種蛋白質(zhì)屬于A(yíng)rgonaute蛋白的“超家族"，之前的研究表明，它與基因沉默有關(guān)，這是一個(gè)被稱(chēng)為RNA干擾的基本過(guò)程。

這些蛋白質(zhì)在真核生物中有很好的特征——植物、真菌、動(dòng)物、人類(lèi)和其他具有明確細胞核的細胞的生命形式。在沒(méi)有細胞核的原核生物中，有兩種類(lèi)型的Argonaute蛋白，長(cháng)Argonautes和短Argonautes。在結構和功能上與真核生物中的近親相似。相比之下，矮小的阿爾戈英雄與其他研究得很好的阿爾戈英雄采用了不同的結構，發(fā)揮了不同的功能。

這是第一次詳細研究短Argonaute的結構和機制，可能為未來(lái)治療目的的應用繪制藍圖的開(kāi)端。

俄亥俄州立大學(xué)醫學(xué)院生物化學(xué)和藥理學(xué)助理教授、資深作者傅天敏說(shuō):“這些原核蛋白的短版本占所有阿爾貢蛋白的58%，現在正成為該領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。"“我們已經(jīng)確定的能力之一是這種蛋白質(zhì)在細菌觸發(fā)自身死亡的方式中所起的精確作用，以避免因質(zhì)粒入侵而在其生命周期中失去力量。了解這些類(lèi)型的機制是將高效的自然功能用于診斷和治療的第一步。"

這項研究今天(2023年7月26日)發(fā)表在《自然》雜志上。

在這項工作中，研究小組專(zhuān)注于一種名為SPARTA的蛋白質(zhì)，這是一種短原核Argonaute(也稱(chēng)為Ago)，特別是建立在其他研究的基礎上，這些研究表明，這種蛋白質(zhì)能夠使多吸管Maribacter polysiphoniae細菌在檢測到質(zhì)粒入侵時(shí)(當外部DNA片段試圖插入自己以改變細菌特性時(shí))編程死亡。

以前，真核生物中的蛋白質(zhì)在整個(gè)激活過(guò)程中都保持簡(jiǎn)單分子的狀態(tài)，只能與其他簡(jiǎn)單分子結合。它們也被確定為RNA干擾的參與者，RNA干擾是一種抑制可能對細胞生存構成威脅的特定基因表達的進(jìn)化策略。

另一方面，SPARTA缺乏促進(jìn)RNA干擾所需的某些結構。雖然它開(kāi)始是一個(gè)簡(jiǎn)單的分子，就像長(cháng)原核生物和真核生物一樣，激活的相似性就到此為止了。

利用低溫電子顯微鏡，研究人員確定了SPARTA的下一步:在與RNA或DNA結合后，它經(jīng)歷了許多變化，最終組裝成一個(gè)更大的多單元分子復合物。

對該復合物的功能分析顯示，蛋白質(zhì)的結構變化必須達到這一點(diǎn)，然后才能產(chǎn)生化學(xué)反應，使受到威脅的細菌能夠編程自己的細胞死亡——科學(xué)家們希望通過(guò)操縱這一誘人的功能來(lái)保護人類(lèi)健康。

研究人員還引入了突變，以證實(shí)該過(guò)程的每一步都對維持SPARTA的功能至關(guān)重要。

所有這些都表明，寡聚化——將簡(jiǎn)單分子有條不紊地轉化為分子復合物——是激活短原核Argonaute蛋白的重要組成部分。雖然蛋白質(zhì)的寡聚化并不罕見(jiàn)，但了解其在蛋白質(zhì)活化中的作用是理解蛋白質(zhì)如何與其他蛋白質(zhì)相互作用并確定其功能目的的關(guān)鍵。

“當我們談?wù)撘环N在所有生物體中到處表達的蛋白質(zhì)時(shí)，我們知道這種蛋白質(zhì)本質(zhì)上是重要的，即使我們還不知道它的所有特定功能，"傅實(shí)驗室的博士后學(xué)者、第一作者沈章飛說(shuō)?！艾F在我們不僅知道它是寡聚化的，還知道它是如何寡聚化的，并捕獲了它在寡聚化過(guò)程中的中間狀態(tài)，我們在開(kāi)發(fā)這種蛋白質(zhì)作為工具方面取得了很好的進(jìn)展。"

Fu的實(shí)驗室設想的可能性包括設計短的原核生物Agos，幫助細胞檢測威脅，或者觸發(fā)威脅健康細胞的分子，導致它們自己死亡。

這項工作得到了國家普通醫學(xué)科學(xué)研究所的支持。

其他共同作者包括俄亥俄州立大學(xué)的楊曉遠和中西Kotaro，加州理工學(xué)院的夏士宇，凱斯西儲大學(xué)的黃偉和Derek Taylor。

文獻參考：

Zhangfei Shen, Xiao-Yuan Yang, Shiyu Xia, Wei Huang, Derek J. Taylor, Kotaro Nakanishi, Tian-Min Fu. Oligomerization-mediated activation of a short prokaryotic Argonaute. Nature, 2023; DOI: 10.1038/s41586-023-06456-z